Biopolym. Cell. 2017; 33(5):367-378.
Біоорганічна хімія
Синтез та біологічна оцінка нових амінозаміщених похідних піридо[2,3-d]піримідину як інгібіторів протеїнкінази CK2
1Зінченко Г. М., 1Музичка Л. В., 1Смолій О. Б., 2Бджола В. Г., 2Протопопов М. В., 2Ярмолюк С. М.
  1. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України
    вул. Мурманська, 1, Київ, Україна, 02094
  2. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680

Abstract

Мета. Пошук нових інгібіторів протеїнкінази СК2 людини в ряду нових амінозаміщених похідних піридо[2,3-d]піримідину. Методи. Органічний синтез, аналітичні та спектральні методи, молекулярний докінг, біохімічне тестування in vitro. Результати. Розроблено методи синтезу нових похідних піридо[2,3-d]піримідину з різноманітними аміногрупами в положеннях 4, 6, 7 гетероциклу. Серед синтезованих похідних піридо[2,3-d]піримідину виявлено дві сполуки, що інгібують кіназу СК2 в мікромолярних концентраціях. Висновки. Синтезовано нові піридо[2,3-d]піримідин-7-они, що містять аміногрупи в положеннях 4, 6 гетероциклічної системи, а також 4-амінозаміщені похідні піридо[2,3-d]піримідин-7-аміну. Досліджено інгібувальну активність похідних піридо[2,3-d]піримідину та запропоновано напрями хімічної оптимізації. Встановлено, що метил 2-[(7-амінопіридо[2,3-d]піримідин-4-іл)aмінo]бензоат та N-(4-aнілінo-7-oксo-7,8-дигідропіридо [2,3-d]піримідин-6-іл)-3,4-диметоксибензамід інгібують протеїнкіназу СК2 з ІС50 6 та 19,5 μМ відповідно.
Keywords: похідні піридо[2,3-d]піримідину, синтез, протеїнкіназа СК2, інгібувальна активність

References

[1] Roskoski R Jr. Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes. Pharmacol Res. 2016;103:26-48. doi: PubMed
[2] Wu P, Nielsen TE, Clausen MH. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discov Today. 2016;21(1):5-10. doi:
[3] Matrone A, Valerio L, Pieruzzi L, Giani C, Cappagli V, Lorusso L, Agate L, Puleo L, Viola D, Bottici V, Del Re M, Molinaro E, Danesi R, Elisei R. Protein kinase inhibitors for the treatment of advanced and progressive radiorefractory thyroid tumors: From the clinical trials to the real life. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2017;31(3):319-334. doi:
[4] Rowse AL, Gibson SA, Meares GP, Rajbhandari R, Nozell SE, Dees KJ, Hjelmeland AB, McFarland BC, Benveniste EN. Protein kinase CK2 is important for the function of glioblastoma brain tumor initiating cells. J Neurooncol. 2017;132(2):219-229. doi:
[5] Götz C, Montenarh M. Protein kinase CK2 in development and differentiation. Biomed Rep. 2017;6(2):127-133.
[6] Takahashi K, Setoguchi T, Tsuru A, Saitoh Y, Nagano S, Ishidou Y, Maeda S, Furukawa T, Komiya S. Inhibition of casein kinase 2 prevents growth of human osteosarcoma. Oncol Rep. 2017;37(2):1141-1147. doi:
[7] Gowda C, Sachdev M, Muthusami S, Kapadia M, Petrovic-Dovat L, Hartman M, Ding Y, Song C, Payne JL, Tan BH, Dovat S. Casein Kinase II (CK2) as a Therapeutic Target for Hematological Malignancies. Curr Pharm Des. 2017;23(1):95-107. doi:
[8] Dubois N, Willems M, Nguyen-Khac MT, Kroonen J, Goffart N, Deprez M, Bours V, Robe PA. Constitutive activation of casein kinase 2 in glioblastomas: Absence of class restriction and broad therapeutic potential. Int J Oncol. 2016;48(6):2445-52. doi:
[9] Pluemsampant S, Safronova OS, Nakahama K, Morita I. Protein kinase CK2 is a key activator of histone deacetylase in hypoxia-associated tumors. Int J Cancer. 2008;122(2):333-41. doi:
[10] Ruzzene M, Pinna LA. Addiction to protein kinase CK2: a common denominator of diverse cancer cells? Biochim Biophys Acta. 2010;1804(3):499-504. doi: .
[11] Pierre F, Chua PC, O'Brien SE, Siddiqui-Jain A, Bourbon P, Haddach M, Michaux J, Nagasawa J, Schwaebe MK, Stefan E, Vialettes A, Whitten JP, Chen TK, Darjania L, Stansfield R, Anderes K, Bliesath J, Drygin D, Ho C, Omori M, Proffitt C, Streiner N, Trent K, Rice WG, Ryckman DM. Discovery and SAR of 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylic acid (CX-4945), the first clinical stage inhibitor of protein kinase CK2 for the treatment of cancer. J Med Chem. 2011;54(2):635-54. doi:
[12] Szyszka R, Grankowski N, Felczak K, Shugar D. Halogenated benzimidazoles and benzotriazoles as selective inhibitors of protein kinases CK I and CK II from Saccharomyces cerevisiae and other sources. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208(1):418-24.
[13] Gianoncelli A, Cozza G, Orzeszko A, Meggio F, Kazimierczuk Z, Pinna LA. Tetraiodobenzimidazoles are potent inhibitors of protein kinase CK2. Bioorg Med Chem. 2009;17(20):7281-9. doi:
[14] Haddach M, Pierre F, Regan CF, Borsan C, Michaux J, Stefan E, Kerdoncuff P, Schwaebe MK, Chua PC, Siddiqui-Jain A, Macalino D, Drygin D, O'Brien SE, Rice WG, Ryckman DM. Synthesis and SAR of inhibitors of protein kinase CK2: novel tricyclic quinoline analogs. Bioorg Med Chem Lett. 2012;22(1):45-8. doi:
[15] Martić S, Tackenburg S, Bilokin Y, Golub A, Bdzhola V, Yarmoluk S, Kraatz HB. Electrochemical screening of the indole/quinolone derivatives as potential protein kinase CK2 inhibitors. Anal Biochem. 2012;421(2):617-21. doi:
[16] Vangrevelinghe E, Zimmermann K, Schoepfer J, Portmann R, Fabbro D, Furet P. Discovery of a potent and selective protein kinase CK2 inhibitor by high-throughput docking. J Med Chem. 2003;46(13):2656-62.
[17] Ostrynska OV, Balanda AO, Bdzhola VG, Golub AG, Kotey IM, Kukharenko OP, Gryshchenko AA, Briukhovetska NV, Yarmoluk SM. Design and synthesis of novel protein kinase CK2 inhibitors on the base of 4-aminothieno[2,3-d]pyrimidines. Eur J Med Chem. 2016;115:148-60. doi:
[18] Golub AG, Bdzhola VG, Briukhovetska NV, Balanda AO, Kukharenko OP, Kotey IM, Ostrynska OV, Yarmoluk SM. Synthesis and biological evaluation of substituted (thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylthio)carboxylic acids as inhibitors of human protein kinase CK2. Eur J Med Chem. 2011;46(3):870-6. doi:
[19] Fuchi N, Iura Y, Kaneko H, Nitta A, Suyama K, Ueda H, Yamaguchi S, Nishimura K, Fujii S, Sekiya Y, Yamada M, Takahashi T. Discovery and structure-activity relationship of 2,6-disubstituted pyrazines, potent and selective inhibitors of protein kinase CK2. Bioorg Med Chem Lett. 2012;22(13):4358-61. doi:
[20] Dowling JE, Alimzhanov M, Bao L, Chuaqui C, Denz CR, Jenkins E, Larsen NA, Lyne PD, Pontz T, Ye Q, Holdgate GA, Snow L, O'Connell N, Ferguson AD. Potent and Selective CK2 Kinase Inhibitors with Effects on Wnt Pathway Signaling in Vivo. ACS Med Chem Lett. 2016;7(3):300-5. doi:
[21] Rewcastle GW, Palmer BD, Thompson AM, Bridges AJ, Cody DR, Zhou H, Fry DW, McMichael A, Denny WA. Tyrosine kinase inhibitors. 10. Isomeric 4-[(3-bromophenyl)amino]pyrido[d]-pyrimidines are potent ATP binding site inhibitors of the tyrosine kinase function of the epidermal growth factor receptor. J Med Chem. 1996;39(9):1823-35.
[22] Lavecchia MJ, Puig de la Bellacasa R, Borrell JI, Cavasotto CN. Investigating molecular dynamics-guided lead optimization of EGFR inhibitors. Bioorg Med Chem. 2016;24(4):768-78. doi:
[23] Xu T, Peng T, Ren X, Zhang L, Yu L, Luo J, Zhang Z, Tu Z, Tong L, Huang Z, Lu X, Geng M, Xie H, Ding J, Ding K. C5-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones as highly specific kinase inhibitors targeting the clinical resistance-related EGFRT790M mutant. Med Chem Commun. 2015; 9:1693–1697.
[24] Wurz RP, Pettus LH, Ashton K, Brown J, Chen JJ, Herberich B, Hong FT, Hu-Harrington E, Nguyen T, St Jean DJ Jr, Tadesse S, Bauer D, Kubryk M, Zhan J, Cooke K, Mitchell P, Andrews KL, Hsieh F, Hickman D, Kalyanaraman N, Wu T, Reid DL, Lobenhofer EK, Andrews DA, Everds N, Guzman R, Parsons AT, Hedley SJ, Tedrow J, Thiel OR, Potter M, Radinsky R, Beltran PJ, Tasker AS. Oxopyrido[2,3-d]pyrimidines as Covalent L858R/T790M Mutant Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2015;6(9):987-92. doi:
[25] Reddy MV, Akula B, Cosenza SC, Athuluridivakar S, Mallireddigari MR, Pallela VR, Billa VK, Subbaiah DR, Bharathi EV, Vasquez-Del Carpio R, Padgaonkar A, Baker SJ, Reddy EP. Discovery of 8-cyclopentyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-7-oxo-7,8-dihydro-pyrid o[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile (7x) as a potent inhibitor of cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) and AMPK-related kinase 5 (ARK5). J Med Chem. 2014;57(3):578-99. doi:
[26] Barvian M, Boschelli DH, Cossrow J, Dobrusin E, Fattaey A, Fritsch A, Fry D, Harvey P, Keller P, Garrett M, La F, Leopold W, McNamara D, Quin M, Trumpp-Kallmeyer S, Toogood P, Wu Z, Zhang E. Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one inhibitors of cyclin-dependent kinases. J Med Chem. 2000;43(24):4606-16.
[27] Palmer BD, Smaill JB, Rewcastle GW, Dobrusin EM, Kraker A, Moore CW, Steinkampf RW, Denny WA. Structure-activity relationships for 2-anilino-6-phenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-ones as inhibitors of the cellular checkpoint kinase Wee1. Bioorg Med Chem Lett. 2005;15(7):1931-5.
[28] Vu CB, Luke GP, Kawahata N, Shakespeare WC, Wang Y, Sundaramoorthi R, Metcalf CA 3rd, Keenan TP, Pradeepan S, Corpuz E, Merry T, Bohacek RS, Dalgarno DC, Narula SS, van Schravendijk MR, Ram MK, Adams S, Liou S, Keats JA, Violette SM, Guan W, Weigele M, Sawyer TK. Bone-targeted pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones: potent inhibitors of Src tyrosine kinase as novel antiresorptive agents. Bioorg Med Chem Lett. 2003;13(18):3071-4.
[29] Zheng K, Park CM, Iqbal S, Hernandez P, Park H, LoGrasso PV, Feng Y. Pyridopyrimidinone Derivatives as Potent and Selective c-Jun N-Terminal Kinase (JNK) Inhibitors. ACS Med Chem Lett. 2015;6(4):413-8. doi: PubMed Central
[30] Simon-Szabó L, Kokas M, Greff Z, Boros S, Bánhegyi P, Zsákai L, Szántai-Kis C, Vantus T, Mandl J, Bánhegyi G, Vályi-Nagy I, Őrfi L, Ullrich A, Csala M, Kéri G. Novel compounds reducing IRS-1 serine phosphorylation for treatment of diabetes. Bioorg Med Chem Lett. 2016;26(2):424-428. doi:
[31] Kraus GA, Gupta V, Mokhtarian M, Mehanovic S, Nilsen-Hamilton M. New effective inhibitors of the Abelson kinase. Bioorg Med Chem. 2010;18(17):6316-21. doi:
[32] Antczak C, Veach DR, Ramirez CN, Minchenko MA, Shum D, Calder PA, Frattini MG, Clarkson B, Djaballah H. Structure-activity relationships of 6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones: toward selective Abl inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2009;19(24):6872-6. doi: PubMed Central
[33] Goldstein DM, Soth M, Gabriel T, Dewdney N, Kuglstatter A, Arzeno H, Chen J, Bingenheimer W, Dalrymple SA, Dunn J, Farrell R, Frauchiger S, La Fargue J, Ghate M, Graves B, Hill RJ, Li F, Litman R, Loe B, McIntosh J, McWeeney D, Papp E, Park J, Reese HF, Roberts RT, Rotstein D, San Pablo B, Sarma K, Stahl M, Sung ML, Suttman RT, Sjogren EB, Tan Y, Trejo A, Welch M, Weller P, Wong BR, Zecic H. Discovery of 6-(2,4-difluorophenoxy)-2-[3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)propylamino]-8-methyl-8H-p yrido[2,3-d]pyrimidin-7-one (pamapimod) and 6-(2,4-difluorophenoxy)-8-methyl-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one (R1487) as orally bioavailable and highly selective inhibitors of p38α mitogen-activated protein kinase. J Med Chem. 2011;54(7):2255-65. doi:
[34] Zinchenko AN, Muzychka LV, Biletskii II, Smolii OB. Synthesis of new 4-amino-substituted 7-iminopyrido[2,3-d]pyrimidines. Chem Heterocycl Compounds. 2017; 53(5):589–596. doi:
[35] Hastie CJ, McLauchlan HJ, Cohen P. Assay of protein kinases using radiolabeled ATP: a protocol. Nat Protoc. 2006;1(2):968-71.
[36] Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, Olson AJ. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009;30(16):2785-91. doi:
[37] Pedretti A, Villa L, Vistoli G. VEGA--an open platform to develop chemo-bio-informatics applications, using plug-in architecture and script programming. J Comput Aided Mol Des. 2004;18(3):167-73.
[38] Ferguson AD, Sheth PR, Basso AD, Paliwal S, Gray K, Fischmann TO, Le HV. Structural basis of CX-4945 binding to human protein kinase CK2. FEBS Lett. 2011;585(1):104-10. doi:
[39] Syniugin AR, Ostrynska OV, Chekanov MO, Volynets GP, Starosyla SA, Bdzhola VG, Yarmoluk SM. Design, synthesis and evaluation of 3-quinoline carboxylic acids as new inhibitors of protein kinase CK2. J Enzyme Inhib Med Chem. 2016;31(sup4):160-169.
[40] Golub AG, Bdzhola VG, Ostrynska OV, Kyshenia IV, Sapelkin VM, Prykhod'ko AO, Kukharenko OP, Yarmoluk SM. Discovery and characterization of synthetic 4'-hydroxyflavones-New CK2 inhibitors from flavone family. Bioorg Med Chem. 2013;21(21):6681-9. doi:
[41] Golub AG, Bdzhola VG, Kyshenia YV, Sapelkin VM, Prykhod'ko AO, Kukharenko OP, Ostrynska OV, Yarmoluk SM. Structure-based discovery of novel flavonol inhibitors of human protein kinase CK2. Mol Cell Biochem. 2011;356(1-2):107-15. doi: