Biopolym. Cell. 2022; 38(1):26-36.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000A6F
Біоорганічна хімія
N-(R-карбамотіоіл)циклоалкілкарбоксаміди ефективні інгібітори дегідрофолатредуктази з антибактеріальною активністю
1Холодняк О. В., 1Тнігуер М., 1Носуленко І. С., 1Кініченко А. О., 1Кандибей К. І., 1Антипенко О. М., 1Коваленко С. І.
  1. Запорізький державний медичний університет
    проспект Маяковського, 26, Запоріжжя, Україна, 69035

Abstract

Мета. Пошук нових антибактеріальних агентів з дигідрофолатредуктазо-інгібуючою дією з використанням методогії in silico та in vitro серед N-(R-карбамотіол)циклоалкілкарбоксамідів, встановлення закономірностей між хімічною будовою та протимікробною активністю для оптимізації синтезу нових потенційних біологічно активних речовин. Методи. Молекулярний докінг, аналіз інгібування ДГФР in vitro, антимікробний тест, SAR-аналіз, статистичні методи. Результати. За результатами молекулярного докінгу до активного центру дигідрофолатредуктази (ДГФР), а саме спорідненості, основних типів взаємодій та розміщення в активному центрі ферменту, відібрано ряд N-(R-карбамотіоіл)циклоалкілкарбоксамідів для їх дослідження інгібуючої дії. На основі традиційного in vitro скринінгу виявлено ряд перспективних сполук з високою здатністю інгібування ДГФР. При цьому встановлено, що більш ефективними інгібіторами ДГФР є диацилсемікарбазиди у порівняні до ацилтіосечовинами. Проведені дослідження на антибактеріальну активність дозволили виявити ряд перспективних сполук, а саме N-(2-R-гідразин-1-карбонотіоіл)циклоалканкарбоксамідів, як високоактивних протимікробних агентів щодо E. сoli та S. aureus (МІК 3.125-25.0 мкг/мл) з високою ДГФР-інгібуючою дією, активність яких конкурує з препаратом-порівняння «Нітрофуразон». Зазначене обґрунтовує продовження системних досліджень у наведеному напрямку. Висновки. Проведено обґрунтований пошук нових антибактеріальних агентів з дигідрофолатредуктазо-інгібуючою дією з використанням методогії in silico та in vitro серед N-(R-карбамотіол)циклоалкілкарбоксамідів, встановлені закономірності між хімічною будовою та активністю для подальшої оптимізації синтезу нових потенційних лікарських засобів.
Keywords: N-(R-карбамотіоіл)циклоалкілкарбоксаміди, дегідрофолатредуктаза, молекулярний докінг, інгібітори, антибактеріальна активність, SAR-аналіз
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Raimondi M, Randazzo O, La Franca M, Barone G, Vignoni E, Rossi D, Collina S. DHFR inhibitors: reading the past for discovering novel anticancer agents. Molecules. 2019; 24(6):1140.
[2] Sharma M, Chauhan PMS. Dihydrofolate reductase as a therapeutic target for infectious diseases: opportunities and challenges. Future Med Chem. 2012; 4(10):1335-65.
[3] Gangjee A, Jain HD, Kurup S. Recent advances in classical and non-classical antifolates as antitumor and antiopportunistic infection agents: part I. AntiCancer Agents Med Chem. 2007; 7(5):524-42.
[4] Gangjee A, Jain H, Kurup S. Recent advances in classical and non-classical antifolates as antitumor and antiopportunistic infection agents: part II. AntiCancer Agents Med Chem. 2008; 8(2):205-31.
[5] Wright DL, Anderson AC. Antifolate agents: a patent review (2006-2010). Expert Opin Ther Pat. 2011; 21(9):1293-308.
[6] Anderson AC, Wright DL. Antifolate agents: a patent review (2010-2013). Expert Opin Ther Pat. 2014; 24(6):687-97.
[7] Wyss PC, Gerber P, Hartman PG, Hubschwerlen CH, Marty L, Martin S. Novel dihydrofolate reductase inhibitors. Structure-based versus diversity-based library design and high-throughput synthesis and screening. J Med Chem. 2003; 46(12):2304-12.
[8] Patel RB, Welling PG. Clinical Pharmacokinetics of Co-trimoxazole (trimethoprim-sulphamethoxazole). Clin Pharmacokinet. 1980;5(5): 405-23.
[9] Schneider P, Hawser S, Islam K. Iclaprim, a novel diaminopyrimidine with potent activity on trimethoprim sensitive and resistant bacteria. Bioorg Med Chem Lett. 2003; 13(23):4217-21.
[10] Kholodniak O, Kovalenko S. Sudstituted acylthioureas and acylthiosemicarbazides: synthesis and diological activity (minireview). ScienceRise: Pharmaceut Sci, 2022; 2(36):56-71.
[11] Antypenko L, Meyer F, Kholodniak O, Sadykova Z, Jirásková T, Troianova A, Buhaiova V, Cao S, Kovalenko S, Garbe LA, Steffens KG. Novel acyl thiourea derivatives: synthesis, antifungal activity, gene toxicity, drug-like screening and molecular docking. Arch Pharm (Weinheim). 2018; 352(2):e1800275.
[12] Kholodniak OV, Kazunin MS, Meyer F, Kovalenko SI, Steffens KG. Novel N-cycloalkylcarbonyl-N-arylthioureas: synthesis, design, antifungal activity and gene toxicity. Chem Biodivers. 2020; 17(7):e2000212.
[13] Kholodniak OV, Stavytskyi VV, Kazunin MS, Bukhtiayrova NV, Berst GG, Belenichev IF, Kovalenko SI. Design, synthesis and anticonvulsant activity of new diacylthiosemicarbazides. Biopolym Cell. 2021; 37(2):125-42.
[14] Filman DJ, Bolin JT, Matthews DA, Kraut J. Crystal structures of Escherichia coli and Lactobacillus casei dihydrofolate reductase refined at 1.7 Å resolution. II. Environment of bound NADPH and implications for catalysis. J Biol Chem. 1982; 257:(22):13663-62.
[15] Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010; 31(2):455-61.
[16] Wayne PA Performance standards for antimicrobial disk susceptibility tests, Approved Standard 9th Edition. 2006. 52 p.