Biopolym. Cell. 2011; 27(3):221-230.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.0000BD
Молекулярна біофізика
Внутрішньомолекулярна таутомеризація та конформаційна мінливість деяких класичних мутагенів – похідних цитозину: квантово-хімічне дослідження
1, 2Броварець О. О., 1, 2Говорун Д. М.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680
  2. Інститут високих технологій,
    Київський національний університет імені Тараса Шевченка
    пр. Академіка Глушкова 2, кор. 5, Київ, Україна, 03022

Abstract

Мета. Визначити час життя мутагенних похідних цитозину, дослідивши фізико-хімічні механізми їхньої внутрішньомолекулярної таутомеризації. Методи. Неемпірична квантова хімія, аналіз топології електронної густини за Бейдером, методи фізико-хімічної кінетики. Результати. Показано, що в усіх вивчених сполуках, окрім DСyt, модифікація заважає спарюванню як у мутагенній, так і в канонічній таутомерній формах з основою – партнером по взаємодії. Цей ефект може інгібувати їхній мутагенний потенціал. Встановлено також, що на досліджені молекули формально поширюється таутомерна гіпотеза Вотсона-Крика, оскільки час життя їхніх мутагенних таутомерів набагато перевищує характерний час, який витрачає машинерія біосинтезу ДНК на інкорпорацію однієї пари нуклеотидів. Можна очікувати, що в рамках саме цієї гіпотези вдасться адекватно пояснити механізми мутагенної дії N4-аміноцитозину, N4-метоксицитозину, N4-гідроксицитозину і N4-дегідроцитозину, адже ці мутагени мають енергетично вигіднішу імінну таутомерну форму порівняно з амінною. Висновки. Вперше з використанням методів неемпіричної квантової хімії на рівні теорії MP2/6-311++G(2df,pd)// B3LYP/6-311++G(d,p) проведено вичерпний конформаційний аналіз низки класичних мутагенів – похід- них цитозину.
Keywords: точкові мутації ДНК, похідні цитозину, внутрішньомолекулярна таутомеризація, енергія активації Гіббса, структурна нежорсткість, аналіз топології електронної густини
Повний текст: (PDF, українською)

References

[1] Janion C. The efficiency and extent of mutagenic activity of some new mutagens of base-analogue type Mutat. Res 1978 56, N 3 P. 225–234.
[2] Janion C. Some problems of mutagenesis induced by base analogues Acta Biochim. Pol 1984 31, N 1 P. 183–192.
[3] Negishi K., Harada C., Ohara Y., Oohara K., Nitta N., Hayatsu H. N4-aminocytidine, a nucleoside analog that has an exceptionally high mutagenic activity Nucl. Acids Res 1983 11, N 15 P. 5223–5233.
[4] Nomura A., Negishi K., Hayatsu H., Kuroda Y. Mutagenicity of N4-aminocytidine and its derivatives in Chinese hamster lung V79 cells. Incorporation of N4-aminocytosine into cellular DNA Mutat. Res 1987 177, N 2 P. 283–287.
[5] Negishi K., Bessho T., Hayatsu H. Nucleoside and nucleobase analog mutagens Mutat. Res 1994 318, N 3 P. 227–238.
[6] Suzuki T., Moriyama K., Otsuka C., Loakes D., Negishi K. Template properties of mutagenic cytosine analogues in reverse transcription Nucl. Acids Res 2006 34, N 22 P. 6438– 6449.
[7] Reeves S. T., Beattie K. L. Base-pairing properties of N4-methoxydeoxycytidine 5'-triphosphate during DNA synthesis on natural templates, catalyzed by DNA polymerase I of Escherichia coli Biochemistry 1985 24, N 9 P. 2262–2268.
[8] Takahashi M., Nishizawa M., Negishi K., Hanaoka F., Yamada M. A., Hayatsu H. Induction of mutation in mouse FM3A cells by N4-aminocytidine-mediated replicational errors Mol. Cell. Biol 1988 8, N 1 P. 347–352.
[9] Hossain M. T., Chatake T., Hikima T., Tsunoda M., Sunami T., Ueno Y., Matsuda A., Takenaka A. Crystallographic studies on damaged DNAs: III. N4-methoxycytosine can form both Watson-Crick type and wobbled base pars in a B-form duplex J. Biochem 2001 130, N 1 P. 9–12.
[10] Moriyama K., Otsuka C., Loakes D., Negishi K. Highly efficient random mutagenesis in transcription-reverse-transcription cycles by a hydrogen bond ambivalent nucleoside 5'-triphosphate analogue: potential candidates for a selective anti-retroviral therapy Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 2001 20, N 8 P. 1473–1483.
[11] Meervelt L. V., Lin P. K. T., Brown D. M. 6-(3,5-Di-O-acethyl-D-2-deoxyribofuranosyl)-3,4-dihydro-8H-pyrimi-do[4, 5-c] [1, 2]-oxazin-7(6H)-one Acta. Crystallogr., Sect. C 1995 51, N 7 P. 1347–1350.
[12] Popowska E., Janion C. The metabolism of N4-hydroxycytidine – a mutagen for Salmonella typhimurium Nucl. Acids Res 1975 2, N 7 P. 1143–1151.
[13] Negishi K., Takahashi M., Yamashita Y., Nishizawa M., Hayatsu H. Mutagenesis by N4-aminocytidine: induction of AT to GC transition and its molecular mechanism Biochemistry 1985 24, N 25 P. 7273–7278.
[14] Janion C., Glickman B. W. 4-hydroxycytidine: a mutagen specific for AT to GC transitions Mutat. Res 1980 72, N 1 P. 43–47.
[15] Singer B., Spengler S. Ambiguity and transcriptional errors as a result of modification of exocyclic amino groups of cytidine, guanosine, and adenosine Biochemistry 1981 20, N 5 P. 1127– 1132.
[16] Takahashi M., Negishi K., Hayatsu H. Proofreading of a mutagenic nucleotide, N4-aminodeoxycytidylic acid, by Escherichia coli DNA polymerase I Biochem. Biophys. Res. Communs 1987 143, N 1 P. 104–109.
[17] Aida M., Negishi K., Hayatsu H., Maeda M. Ab initio molecular orbital study of the mispairing ability of a nucleotide base analogue, N4-aminocytosine Biochem. Biophys. Res. Communs 1988 153, N 2 P. 552–557.
[18] Les A., Adamowicz L., Rode W. Structure and conformation of N4-hydroxycytosine and N4-hydroxy-5-fluorocytosine. A theoretical ab initio study Biochim. Biophys. Acta 1993 1173, N 1 P. 39–48.
[19] Brown D., Hewlins M., Schell P. The tautomeric state of N(4)hydroxyand N(4)-amino-cytosine derivatives J. Chem. Soc. Perkin 1 1968 15 P. 1925–1929.
[20] Fazakerley G. V., Gdaniec Z., Sowers L. C. Base-pair induced shifts in the tautomeric equilibrium of a modified DNA base J. Mol. Biol 1993 230, N 1 P. 6–10.
[21] Singer B., Fraenkel-Conrat H., Abbott L. G., Spengler S. J. N4Methoxydeoxycytidine triphosphate is in the imino tautomeric form and substitutes for deoxythymidine triphosphate in primed poly d[A-T] synthesis with E. coli DNA polymerase I Nucl. Acids Res 1984 12, N 11 P. 4609–4619.
[22] Brovarets O. O., Hovorun D. M. How stable are the mutagenic tautomers of DNA bases? Biopolym. Cell 2010 26, N 1 P. 72–76.