Biopolym. Cell. 2015; 31(4):272-278.
Біомедицина
Асоціація поліморфізму гена EPHA1 з ідіопатичною легкою інтелектуальною недієздатністю
1, 2Гулковський Р. В., 1, 2Лівшиць Л. А., 1Сиволоб А. В.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680
  2. Навчально-науковий центр «Інститут біології»
    Київського національного університету імені Тараса Шевченка
    вул. Володимирська, 64/13, Київ, Україна, 01601

Abstract

Мета. Дослідити можливу асоціацію поліморфізму гена EPHA1 з легкою інтелектуальною недієздатністю (ІН). Методи. Група пацієнтів з легкою (IQ між 50 і 70) ідіопатичною інтелектуальною недієздатністю складалася з 65 індивідів, включаючи 41 (63.1 %) чоловіків і 24 (36.9 %) жінки. Контрольна група складалася з 250 здорових добровольців з різних регіонів України. Генотипування проводили за допомогою ПЛР з подальшим ПДРФ аналізом для rs11768549, rs11767557, rs11771145 та алель-специфічної ПЛР для нової c.1891G>A мутації в гені EPHA1. Результати. Отримані дані про розподіл генотипів і алельних варіантів гена EPHA1 в групі пацієнтів з ІН і в контрольній групі. За результатами статистичного аналізу встановлено достовірну асоціацію мінорного rs117685 49- A алеля (OR = 3.96, 95 % CI = 1.13 – 13.89) і алелів дикого типу rs11767557-T (OR = 1.99, 95 % CI = 1.18–3.37) та rs11771145-G (OR = 1.55, 95 % CI = 1.02 – 2.37) з більш високим ризиком розвитку легкої ІН (р < 0,05 для всіх). Виснов­ки. Наші результати показують, що SNPs (rs11768549, rs11767557, rs11771145) в гені EPHA1 асоційовані з легкою ідіопатичною інтелектуальною недієздатністю. Тому ми пропонуємо EPHA1 як новий кандидатний ген, а поліморфізми rs11768549, rs11767557, rs11771145 – як нові маркери генетичної схильності до інтелектуальної недієздатності.
Keywords: ген EPHA1, інтелектуальна недіє­здат­ність, поліморфізм, генетична схильність

References

[1] Gulkovskyi RV, Chernushyn SY, Kravchenko SA, Bychkova GM, Livshits LA. EPHA1 gene SNPs analysis in population of Ukraine. Biopolym Cell. 2013;29(6):506–10.
[2] Gulkovskyi RV, Chernushyn SY, Livshits LA. Novel gene PUS3 c.A212G mutation in Ukrainian family with intellectual disability. Biopolym Cell. 2015;31(2):123–30.
[3] Gulkovskyi RV, Chernushyn SY, Kravchenko SA, Livshits LA. ZNF527 GENE rs386809049 Analysis in population of Ukraine. Tsitol Genet. 2015;49(4):35-9.
[4] Owshalimpur D, Kelley MJ. Genomic structure of the EPHA1 receptor tyrosine kinase gene. Mol Cell Probes. 1999;13(3):169-73.
[5] Maru Y, Hirai H, Takaku F. Overexpression confers an oncogenic potential upon the eph gene. Oncogene. 1990;5(3):445-7.
[6] Kullander K, Klein R. Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3(7):475-86.
[7] Hirai H, Maru Y, Hagiwara K, Nishida J, Takaku F. A novel putative tyrosine kinase receptor encoded by the eph gene. Science. 1987;238(4834):1717-20.
[8] Himanen JP, Nikolov DB. Eph receptors and ephrins. Int J Biochem Cell Biol. 2003;35(2):130-4.
[9] Pasquale EB. Eph receptor signalling casts a wide net on cell behaviour. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6(6):462-75.
[10] Wilkinson DG. Eph receptors and ephrins: regulators of guidance and assembly. Int Rev Cytol. 2000;196:177-244.
[11] Poliakov A, Cotrina M, Wilkinson DG. Diverse roles of eph receptors and ephrins in the regulation of cell migration and tissue assembly. Dev Cell. 2004;7(4):465-80.
[12] Noren NK, Pasquale EB. Eph receptor-ephrin bidirectional signals that target Ras and Rho proteins. Cell Signal. 2004;16(6):655-66.
[13] Abdul-Aziz NM, Turmaine M, Greene ND, Copp AJ. EphrinA-EphA receptor interactions in mouse spinal neurulation: implications for neural fold fusion. Int J Dev Biol. 2009;53(4):559-68.
[14] Karch CM, Jeng AT, Nowotny P, Cady J, Cruchaga C, Goate AM. Expression of novel Alzheimer's disease risk genes in control and Alzheimer's disease brains. PLoS One. 2012;7(11):e50976.
[15] Yamazaki T, Masuda J, Omori T, Usui R, Akiyama H, Maru Y. EphA1 interacts with integrin-linked kinase and regulates cell morphology and motility. J Cell Sci. 2009;122(Pt 2):243-55.
[16] Nadif Kasri N, Van Aelst L. Rho-linked genes and neurological disorders. Pflugers Arch. 2008;455(5):787-97.
[17] Newey SE, Velamoor V, Govek EE, Van Aelst L. Rho GTPases, dendritic structure, and mental retardation. J Neurobiol. 2005;64(1):58-74.
[18] Zhao L, Ma QL, Calon F, Harris-White ME, Yang F, Lim GP, Morihara T, Ubeda OJ, Ambegaokar S, Hansen JE, Weisbart RH, Teter B, Frautschy SA, Cole GM. Role of p21-activated kinase pathway defects in the cognitive deficits of Alzheimer disease. Nat Neurosci. 2006;9(2):234–42.
[19] Ma QL, Yang F, Calon F, Ubeda OJ, Hansen JE, Weisbart RH, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. p21-activated kinase-aberrant activation and translocation in Alzheimer disease pathogenesis. J Biol Chem. 2008;283(20):14132-43.
[20] Seshadri S, Fitzpatrick AL, Ikram MA, DeStefano AL, Gudnason V, Boada M, Bis JC, Smith AV, Carassquillo MM, Lambert JC, Harold D, Schrijvers EM, Ramirez-Lorca R, Debette S, Longstreth WT Jr, Janssens AC, Pankratz VS, Dartigues JF, Hollingworth P, Aspelund T, Hernandez I, Beiser A, Kuller LH, Koudstaal PJ, Dickson DW, Tzourio C, Abraham R, Antunez C, Du Y, Rotter JI, Aulchenko YS, Harris TB, Petersen RC, Berr C, Owen MJ, Lopez-Arrieta J, Varadarajan BN, Becker JT, Rivadeneira F, Nalls MA, Graff-Radford NR, Campion D, Auerbach S, Rice K, Hofman A, Jonsson PV, Schmidt H, Lathrop M, Mosley TH, Au R, Psaty BM, Uitterlinden AG, Farrer LA, Lumley T, Ruiz A, Williams J, Amouyel P, Younkin SG, Wolf PA, Launer LJ, Lopez OL, van Duijn CM, Breteler MM; CHARGE Consortium; GERAD1 Consortium; EADI1 Consortium. Genome-wide analysis of genetic loci associated with Alzheimer disease. JAMA. 2010;303(18):1832-40.
[21] Naj AC, Jun G, Beecham GW, Wang LS, Vardarajan BN, Buros J, Gallins PJ, Buxbaum JD, Jarvik GP, Crane PK, Larson EB, Bird TD, Boeve BF, Graff-Radford NR, De Jager PL, Evans D, Schneider JA, Carrasquillo MM, Ertekin-Taner N, Younkin SG, Cruchaga C, Kauwe JS, Nowotny P, Kramer P, Hardy J, Huentelman MJ, Myers AJ, Barmada MM, Demirci FY, Baldwin CT, Green RC, Rogaeva E, St George-Hyslop P, Arnold SE, Barber R, Beach T, Bigio EH, Bowen JD, Boxer A, Burke JR, Cairns NJ, Carlson CS, Carney RM, Carroll SL, Chui HC, Clark DG, Corneveaux J, Cotman CW, Cummings JL, DeCarli C, DeKosky ST, Diaz-Arrastia R, Dick M, Dickson DW, Ellis WG, Faber KM, Fallon KB, Farlow MR, Ferris S, Frosch MP, Galasko DR, Ganguli M, Gearing M, Geschwind DH, Ghetti B, Gilbert JR, Gilman S, Giordani B, Glass JD, Growdon JH, Hamilton RL, Harrell LE, Head E, Honig LS, Hulette CM, Hyman BT, Jicha GA, Jin LW, Johnson N, Karlawish J, Karydas A, Kaye JA, Kim R, Koo EH, Kowall NW, Lah JJ, Levey AI, Lieberman AP, Lopez OL, Mack WJ, Marson DC, Martiniuk F, Mash DC, Masliah E, McCormick WC, McCurry SM, McDavid AN, McKee AC, Mesulam M, Miller BL, Miller CA, Miller JW, Parisi JE, Perl DP, Peskind E, Petersen RC, Poon WW, Quinn JF, Rajbhandary RA, Raskind M, Reisberg B, Ringman JM, Roberson ED, Rosenberg RN, Sano M, Schneider LS, Seeley W, Shelanski ML, Slifer MA, Smith CD, Sonnen JA, Spina S, Stern RA, Tanzi RE, Trojanowski JQ, Troncoso JC, Van Deerlin VM, Vinters HV, Vonsattel JP, Weintraub S, Welsh-Bohmer KA, Williamson J, Woltjer RL, Cantwell LB, Dombroski BA, Beekly D, Lunetta KL, Martin ER, Kamboh MI, Saykin AJ, Reiman EM, Bennett DA, Morris JC, Montine TJ, Goate AM, Blacker D, Tsuang DW, Hakonarson H, Kukull WA, Foroud TM, Haines JL, Mayeux R, Pericak-Vance MA, Farrer LA, Schellenberg GD. Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer's disease. Nat Genet. 2011;43(5):436-41.
[22] Hollingworth P, Harold D, Sims R, Gerrish A, Lambert JC, Carrasquillo MM, Abraham R, Hamshere ML, Pahwa JS, Moskvina V, Dowzell K, Jones N, Stretton A, Thomas C, Richards A, Ivanov D, Widdowson C, Chapman J, Lovestone S, Powell J, Proitsi P, Lupton MK, Brayne C, Rubinsztein DC, Gill M, Lawlor B, Lynch A, Brown KS, Passmore PA, Craig D, McGuinness B, Todd S, Holmes C, Mann D, Smith AD, Beaumont H, Warden D, Wilcock G, Love S, Kehoe PG, Hooper NM, Vardy ER, Hardy J, Mead S, Fox NC, Rossor M, Collinge J, Maier W, Jessen F, Rüther E, Schürmann B, Heun R, Kölsch H, van den Bussche H, Heuser I, Kornhuber J, Wiltfang J, Dichgans M, Frölich L, Hampel H, Gallacher J, Hüll M, Rujescu D, Giegling I, Goate AM, Kauwe JS, Cruchaga C, Nowotny P, Morris JC, Mayo K, Sleegers K, Bettens K, Engelborghs S, De Deyn PP, Van Broeckhoven C, Livingston G, Bass NJ, Gurling H, McQuillin A, Gwilliam R, Deloukas P, Al-Chalabi A, Shaw CE, Tsolaki M, Singleton AB, Guerreiro R, Mühleisen TW, Nöthen MM, Moebus S, Jöckel KH, Klopp N, Wichmann HE, Pankratz VS, Sando SB, Aasly JO, Barcikowska M, Wszolek ZK, Dickson DW, Graff-Radford NR, Petersen RC; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, van Duijn CM, Breteler MM, Ikram MA, DeStefano AL, Fitzpatrick AL, Lopez O, Launer LJ, Seshadri S; CHARGE consortium, Berr C, Campion D, Epelbaum J, Dartigues JF, Tzourio C, Alpérovitch A, Lathrop M; EADI1 consortium, Feulner TM, Friedrich P, Riehle C, Krawczak M, Schreiber S, Mayhaus M, Nicolhaus S, Wagenpfeil S, Steinberg S, Stefansson H, Stefansson K, Snaedal J, Björnsson S, Jonsson PV, Chouraki V, Genier-Boley B, Hiltunen M, Soininen H, Combarros O, Zelenika D, Delepine M, Bullido MJ, Pasquier F, Mateo I, Frank-Garcia A, Porcellini E, Hanon O, Coto E, Alvarez V, Bosco P, Siciliano G, Mancuso M, Panza F, Solfrizzi V, Nacmias B, Sorbi S, Bossù P, Piccardi P, Arosio B, Annoni G, Seripa D, Pilotto A, Scarpini E, Galimberti D, Brice A, Hannequin D, Licastro F, Jones L, Holmans PA, Jonsson T, Riemenschneider M, Morgan K, Younkin SG, Owen MJ, O'Donovan M, Amouyel P, Williams J. Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease. Nat Genet. 2011;43(5):429-35.
[23] Wang X, Lopez OL, Sweet RA, Becker JT, DeKosky ST, Barmada MM, Demirci FY, Kamboh MI. Genetic determinants of disease progression in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015;43(2):649-55.
[24] Vardarajan BN, Ghani M, Kahn A, Sheikh S, Sato C, Barral S, Lee JH, Cheng R, Reitz C, Lantigua R, Reyes-Dumeyer D, Medrano M, Jimenez-Velazquez IZ, Rogaeva E, St George-Hyslop P, Mayeux R. Rare coding mutations identified by sequencing of Alzheimer disease genome-wide association studies loci. Ann Neurol. 2015;78(3):487-98.
[25] Leonard H, Wen X. The epidemiology of mental retardation: challenges and opportunities in the new millennium. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002;8(3):117-34.
[26] Rauch A, Hoyer J, Guth S, Zweier C, Kraus C, Becker C, Zenker M, Hüffmeier U, Thiel C, Rüschendorf F, Nürnberg P, Reis A, Trautmann U. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A. 2006;140(19):2063-74.
[27] Flint J. Genetic basis of cognitive disability. Dialogues Clin Neurosci. 2001;3(1):37-46.
[28] Balding DJ. A tutorial on statistical methods for population association studies. Nat Rev Genet. 2006;7(10):781-91.
[29] Sullivan KM, Dean A, Soe MM. OpenEpi: a web-based epidemiologic and statistical calculator for public health. Public Health Rep. 2009;124(3):471-4.
[30] Excoffier L, Laval G, Schneider S. Arlequin (version 3.0): an integrated software package for population genetics data analysis. Evol Bioinform Online. 2007;1:47-50.
[31] Yang L, Lin C, Jin C, Yang JC, Tanasa B, Li W, Merkurjev D, Ohgi KA, Meng D, Zhang J, Evans CP, Rosenfeld MG. lncRNA-dependent mechanisms of androgen-receptor-regulated gene activation programs. Nature. 2013;500(7464):598-602.
[32] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Posttranscriptional gene regulation by long noncoding RNA. J Mol Biol. 2013;425(19):3723-30.