Мета. З'ясувати молекулярні механізми, що лежать в основі взаємодії комплексу IFN α-2b–IFNAR1 з рибонуклеотидами та D-манітолом для розробки наступного покоління препаратів на основі інтерферону. Методи. Експерименти з гасіння флуоресценції проводилися за допомогою спектрофторіметра Jasco FP-8200. Спорідненість зв'язування (K_d) розраховувалися за моделями Стерна–Вольмера, Скетчарда, Клотца та Гілла. Молекулярний докінг проводився з AutoDock Vina за допомогою структур, отриманих з AlphaFold. Результати. Вільні рибонуклеотиди (AMP, UMP та загальна суміш олігорибонуклеотидів (ORN)) показали найвищу спорідненість гетеродимерного комплексу IFN–IFNAR1 з константами дисоціації в субмікромолярному діапазоні (K_d 0.14-0.56 мкм). Найвища афінність спостерігалася для AMP у поєднанні з D-манітолом (K_d = 0.14 мкм за моделлю Гілла). Перетворення рибонуклеотидів із вільної кислоти в динатрій призвело до значного (3–10) зниження афінності. D-манітол показав явний селективний позитивний ефект: він значно покращив зв'язування AMP, UMP та ORN, зменшуючи K_d до 30% від початкового значення, і цей ефект був найбільш вираженим у функціональному гетеродимерному комплексі IFN–IFNAR1. Для ізольованих білків (IFN α-2b та IFNAR1) ефект модуляції маннітолу був значно слабшим. Молекулярне докування підтвердило експериментальні дані і показало, що GMP+D-манітол утворює найстабільніший комплекс із гетеродимером IFN–IFNAR1 (ΔG dock = –9.4 ккал/моль). Аналіз міжмолекулярних контактів виявив широку мережу водневих зв'язків і участь D-маннітолу як «мостового» модулятора, що стабілізує конформацію місця зв'язування. Ми виявили значущі відмінності у профілях зв'язування GMP+D-манітолу між окремими білками та їхнім комплексом, що свідчить про алостеричний вплив на формування функціонального гетеродимера рецепторів. Висновки. Дані показують, що вільні рибонуклеотиди та їхні D-манітолові комплекси можуть слугувати ефективними модуляторами системи інтерферону з низькою молекулярною вагою. Ці результати слугують основою для розробки терапевтичних засобів наступного покоління з покращеною стабільністю, підвищеною афінністю рецепторів і потенційно вищою терапевтичною ефективністю. Гранти. Грант ІМБГ Фонду Сімонса для Українських інститутів № SFI-PD-Ukraine-00017453.