Передумови/Мета. Важкий COVID-19, що потребує механічної вентиляції, суттєво порушує мікробіому ротової порожнини, але характеристики на рівні видів залишаються обмеженими. Метою цього дослідження було виявлення клінічно значущих сигнатур оральної мікробіоти у пацієнтів із COVID-19 у порівнянні зі здоровими контрольними групами. Методи. Пероральна ДНК 50 пацієнтів із тяжким COVID-19 (ICU/MV) та 20 контролерів була профілізована за допомогою панелі Ion AmpliSeq Pan-Bacterial (Ion GeneStudio S5 Plus; Torrent Suite). Порівняння використовували точні тести Mann-Whitney та Fisher. Кілька тестів контролювали Bonferroni та Benjamini-Hochberg FDR. Бета-різноманіття оцінювалося за допомогою PERMANOVA та ANOSIM, при цьому Betadisper підтверджував однорідність дисперсії. Клінічні перемикачі не були незалежно оцінені і є обмеженням дослідження. Результати. Було ідентифіковано загалом 192 (COVID-19) та 177 (контрольних) таксонів; 141 поширений, 51 виключно для COVID-19, 36 виключно контрольних. PERMANOVA виявила значущий композитний поділ (Брей-Кертіс: F = 4.5, p = 0.001; Жаккард: F = 3.4, p=0.001; ANOSIM R = 0.13, p = 0.030). Betadisper показав вищу внутрішньогрупову дисперсію при COVID-19 (Жаккард p = 0,029), що свідчить про більшу гетерогенність мікробіому. Pseudomonadota були збагачені COVID-19 (30.7% проти 15.2%), а Bacillota зменшилися (42.1% проти 61.0%). Найсильнішим сигналом було 10-кратне зниження Streptococcus thermophilus (0.7% проти 7.0%; поширеність 20% проти 90%; p_adj = 1.79 × 10–7). Staphylococcus aureus та Pseudomonas sp. були виявлені виключно при COVID-19. Кластер HACEK був виключно COVID-19, що вимагало подальшого вивчення потенційного ризику ендокардиту. Мікоплазмата утворювала тип, унікальний для COVID-19. Neisseria meningitidis була підвищена при COVID-19 (2.45% проти 0.76%; p=0.003). Висновки. Пероральна мікробіота пацієнтів із тяжким COVID-19 демонструє стійку складну дивергенцію, з збагаченням Pseudomonadota та виснаженням Bacillota. 10-кратне зниження Streptococcus thermophilus, виду з зареєстрованими психобіотичними властивостями, свідчить про потенційну функціональну значущість, що потребує подальшого вивчення. Ексклюзивні патогени ESKAPEE – кластер HACEK та Mycoplasmatota – ексклюзивні для COVID-19 підкреслюють унікальний мікробіологічний профіль із потенційною клінічною значущістю у пацієнтів із механічною вентиляцією легень.